Indicazioni e controindicazioni

Attualemente per quanto concerne tale patologia è il farmaco con la più ampia produzione scientifica.

A Gelbard et al. si deve la prima applicazione della CCh (collagenasi clostridium hystoliticum) nella PD (peyronie disease). Negli anni '80, studi in vitro dimostrarono la dissoluzione dose-dipendente delle placche fibrotiche da parte della CCh, sebbene anche il normale collagene della tunica albuginea fosse bersaglio aspecifico. Lo stesso gruppo ha pubblicato la prima serie di CCh intralesionale somministrata a pazienti con PD nel 1985. Trentuno pazienti con una durata media dei sintomi di PD di 22 mesi sono stati sottoposti a un'iniezione di CCh a dose titolata senza controlli placebo corrispondenti. In 25 pazienti è stato somministrato β-aminopropionitrile (per via orale o topica) come coadiuvante. Dopo un follow-up medio di 9,8 mesi, 20 (65%) dei soggetti hanno mostrato miglioramenti oggettivi nelle dimensioni della placca o nella curvatura del pene. Tredici pazienti su 14 hanno riferito di aver eliminato il dolore penieno, mentre tre pazienti su quattro che non erano in grado di avere rapporti sessuali prima del trattamento hanno riacquistato tale capacità. Ventuno pazienti su 31 hanno presentato ecchimosi nel sito di iniezione che si sono risolte da sole. Un altro paziente ha avuto una reazione di ipersensibilità, ma è stata attribuita al β-aminopropionitrile e non al CCh. Studi successivi hanno analizzato le problematiche sistemiche dell'introduzione della collagenasi batterica, un composto considerato immunologicamente estraneo dall'organismo. La maggior parte dei pazienti ha mostrato un aumento dei titoli di IgG verso il CCh dopo il trattamento, mentre solo un paziente dei 44 trattati ha dimostrato livelli di IgE rilevabili. Non sono state segnalate reazioni anafilattiche.

Studi FASE 1

Nel 1993, Gelbard et al. hanno riportato il primo studio controllato con placebo e in doppio cieco di CCh per la PD in 49 pazienti. Dopo soli 3 mesi di follow-up, il (36%) pazienti trattati con CCh hanno avuto una risposta positiva nella riduzione della curvatura rispetto al (4%) che hanno ricevuto il placebo. Il successivo ritiro crossover del placebo ha prodotto una risposta qualitativa in 13 pazienti su 23 (56%). Una risposta positiva è stata definita come un miglioramento oggettivo delle dimensioni della placca, dell'estensione e della curvatura del pene, correlato a un miglioramento soggettivo della funzione sessuale

 I pazienti sono stati anche stratificati in base alle dimensioni della placca e alla curvatura del pene: meno di 30° e 2 cm, da 30 a 60° e 2-4 cm o più di 60° e 4 cm. L'analisi dei sottoinsiemi ha mostrato che con l'aumento della curvatura e delle dimensioni della placca prima del trattamento, la CCh era meno efficace. Le misurazioni quantitative delle riduzioni della curvatura hanno dato miglioramenti massimi di soli 15-20°. Come nello studio precedente, tutti gli eventi avversi sono stati locali e si sono risolti da soli, compresa una lacerazione tunicale durante il rapporto sessuale

 Nel 2008, Jordan ha fornito una serie prospettica, in un unico centro, di 25 pazienti con la peyronie sottoposti a tre iniezioni intralesionali di CCh. La durata media della malattia prima del trattamento con CCh era di 43,6 mesi, il che suggerisce che la maggior parte dei pazienti aveva una malattia cronica/stabile. Dopo 9 mesi, 19 pazienti hanno completato tutti i cicli di trattamento con una visita di controllo ogni 3 mesi. Si è registrata una riduzione statisticamente significativa della curvatura a 3 e 6 mesi (riduzione di 12,7° e 11,1°, rispettivamente). Gli eventi avversi sono stati registrati nel 72% dei pazienti, che hanno riportato sintomi locali di dolore o ecchimosi post-iniezione, risolti con l'osservazione. Si tratta della prima convalida indipendente dell'efficacia della CCh rispetto agli studi Gelbard sopra citati. Inoltre, è stato utilizzato un CCh più concentrato con un volume minore e un ciclo di trattamento formale con iniezioni ripetute.

Studi Fase 2

Nel 2012, il gruppo di Gelbard et al. ha condotto uno studio di fase 2b, in doppio cieco e controllato con placebo, con CCh per la PD. Questo studio è stato il primo a utilizzare la formulazione Xiaflex. 147 pazienti sono stati randomizzati 3:1 tra CCh e placebo. Sono stati eseguiti tre cicli di trattamento a distanza di 6 settimane l'uno dall'altro e ogni ciclo consisteva in due iniezioni a distanza di 24-72 ore. 

È stata inoltre effettuata una randomizzazione 1:1 della modellazione del pene dopo la seconda iniezione. Questa consisteva in uno "stiramento graduale e delicato del pene flaccido nella direzione opposta alla curvatura" per 30 secondi ripetuto tre volte. I criteri di inclusione hanno selezionato pazienti con curvature del pene da 30° a 90° in direzione dorsale, laterale o dorsolaterale. Sono stati esclusi i pazienti con curvature inferiori a 30° e superiori a 90° e quelli con curvature ventrali o configurazioni a clessidra isolate. Sono stati esclusi anche i pazienti con placche estesamente calcificate determinate dalla radiografia e quelli con precedenti trattamenti di PD entro 2-12 settimane a seconda della modalità di intervento. L'età di arruolamento era di 56,6 anni, con una storia media di PD di 2,8 anni e una curva peniena di 53,5° determinata da erezioni indotte farmacologicamente. Gli esiti soggettivi sono stati misurati con il questionario IIEF che riguardava la funzione erettile e orgasmica. Le domande specifiche sulla malattia sono state presentate come il Peyronie's Disease Questionnaire (PDQ), un sondaggio di 15 domande convalidato esternamente che categorizza i sintomi in domini di funzione sessuale, dolore e fastidio. 

Dopo che 137 dei 147 pazienti hanno completato tutti e tre i cicli di iniezioni, un'analisi ha mostrato una riduzione media della curvatura nel gruppo trattato con CCh di 16,3° (29,7%) rispetto a 5,4° (11%) dopo 36 settimane. Nelle analisi dei sottogruppi, il trattamento con CCh e modellazione peniena (54 pazienti) ha dimostrato una riduzione della curvatura di 17,5° (32,4%) contro un peggioramento di 0,6° (2,5%) del placebo con modellazione (20 pazienti). Il trattamento con CCh senza modellazione (57 pazienti) ha mostrato una riduzione media della curvatura di 15° (27,1%), senza alcuna differenza statistica rispetto al placebo, (iniezione di farmaco senza modellazione) (16 pazienti) con 13° (27,9%). 

Gli autori hanno sostenuto che questo risultato inaspettato nel braccio placebo senza modellazione è stato influenzato da un numero relativamente basso di pazienti (16) e da una proporzione sbilanciata di pazienti con PD inferiore a 1 anno (quattro, 25%). I domini PDQ della funzione sessuale e del dolore insieme al questionario IIEF non hanno mostrato disparità statisticamente significative in tutti i bracci. Con un protocollo di iniezione standard, non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento. 

Gli ematomi nel sito di iniezione sono stati l'evento avverso emergente dal trattamento più comune, verificatosi nell'86,5% dei pazienti trattati con CCh rispetto al 52,8% del placebo, ma molto riducibile con una mano esperta nei nostri giorni (20-40%). Non sono state segnalate rotture corporali o necessità di intervento chirurgico. Non si sono verificati eventi immunologici sistemici. Sebbene lo studio di fase 2b fosse all'epoca il più ampio per uno studio correlato alla CCh, il numero di pazienti limitava alcune interpretazioni in quanto era necessario alimentare quattro gruppi di intervento. Per risolvere questo problema, Gelbard et al. hanno presentato i dati di due studi paralleli di fase 3.

Studi Fase 3

 L'Investigation for Maximal Peyronie's Reduction Efficacy and Safety Studies I e II (IMPRESS I e II). Sono stati arruolati 832 pazienti, il trattamento è stato condotto in doppio cieco, controllato con placebo. Le principali differenze di protocollo rispetto alla fase 2b includevano la modellazione del pene a casa da parte di tutti i pazienti tre volte al giorno per 6 settimane dopo ogni ciclo di trattamento. I cicli di trattamento sono stati estesi fino a 4 cicli a distanza di 6 settimane l'uno dall'altro, con ogni ciclo costituito da due iniezioni a distanza di 24-72 ore. 

I pazienti dovevano interrompere i cicli di iniezioni se la curvatura del pene si riduceva a meno di 15° in qualsiasi momento o se il trattamento non era più indicato. I criteri di inclusione e di esclusione sono stati leggermente modificati rispetto allo studio di fase 2b: sono stati arruolati solo pazienti con PD stabile da oltre 12 mesi, mentre sono stati esclusi tutti i pazienti con disfunzione erettile refrattaria agli inibitori della PDE5. La riduzione media della curvatura del pene è stata maggiore nel braccio trattato con CCh, con 17° (riduzione del 34%) rispetto al placebo, con 9,3° (riduzione del 18,2%). A differenza dello studio di fase 2b, gli studi IMPRESS hanno evidenziato punteggi PDQ combinati e una maggiore metodologie.Visti i risultati e la forza di evidenza di livello 1b degli studi IMPRESS, la FDA ha approvato Xiaflex per i pazienti affetti da PD con almeno 30° di curvatura del pene nel dicembre 2013.